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Serevent DISKUS - polvere di salmeterolo xinafoato, misurato SmithKline Beecham Corporation Serevent (Salmeterolo xinafoato polvere per inalazione) per l'inalazione orale unico avvertimento che con beta 2 agonisti adrenergici, come Salmeterolo, il principio attivo di Serevent DISKUS, può aumentare il rischio di all'asma la morte correlato. Pertanto, quando si trattano pazienti con asma, Serevent DISKUS deve essere utilizzato solo come terapia aggiuntiva per i pazienti non adeguatamente controllati con altri farmaci per l'asma-Controller (ad esempio basso e medio dosaggio corticosteroidi per via inalatoria) o la cui gravità della malattia giustifica chiaramente l'inizio del trattamento con 2 terapie di mantenimento, tra cui Serevent DISKUS. I dati da un ampio studio statunitense controllato con placebo, che ha confrontato la sicurezza del Salmeterolo (Serevent inalazione di aerosol) o placebo aggiunto alla consueta terapia dell'asma ha mostrato un aumento delle morti legate all'asma nei pazienti trattati con Salmeterolo (13 morti su 13.176 pazienti trattati per 28 settimane il salmeterolo rispetto al 3 morti su 13.179 pazienti trattati con placebo) (vedi AVVERTENZE e le sperimentazioni cliniche: Asma: Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial). DESCRIZIONE Serevent DISKUS (salmeterolo xinafoato polvere per inalazione) contiene salmeterolo xinafoato come la forma racemica del sale dell'acido 1-idrossi-2-naftoico di salmeterolo. Il componente attivo della formulazione è di base salmeterolo, altamente selettivo beta 2 adrenergici broncodilatatore. Il nome chimico del salmeterolo xinafoato è 4-idrossi-1 -6- (4-phenylbutoxy) - esilammino metil-1,3-benzendimetanolo, 1-idrossi-2-naftalen carbossilato. Salmeterol xinafoato ha la seguente struttura chimica: salmeterolo xinafoato è una polvere bianca con un peso molecolare di 603,8, e la formula empirica è C 25 H 37 NO 4 C 11 H 8 O 3. È facilmente solubile in metanolo leggermente solubile in etanolo, cloroformio e isopropanolo e scarsamente solubile in acqua. Serevent Diskus Generico è un sistema di consegna di inalazione di plastica appositamente progettato che contiene un blister doppia lamina di una formulazione in polvere di salmeterolo xinafoato destinato solo per inalazione orale. Il DISKUS. che è il componente di consegna, è parte integrante del prodotto farmaceutico. Ogni blister sulla striscia a doppia lamina all'interno dell'unità contiene 50 mcg di salmeterolo somministrato come il sale salmeterolo xinafoato a 12,5 mg di formulazione contenente lattosio (che contiene proteine ​​del latte). Dopo un blister contenente farmaco viene aperta attivando il DISKUS, il farmaco è disperso nel flusso d'aria creato dal paziente di inalare attraverso il boccaglio. In standardizzato in condizioni di prova in vitro, Serevent DISKUS eroga 47 mcg durante il test con una portata di 60 l / min per 2 secondi. Nei pazienti adulti con malattia polmonare ostruttiva e la funzione polmonare gravemente compromessa (significare il volume espiratorio forzato in 1 secondo FEV 20-30 Gennaio del predetto), significa che il flusso inspiratorio di picco (PIF) attraverso un DISKUS è stato 82,4 L / min (range, 46,1-115,3 L / min). La quantità effettiva di farmaco somministrato al polmone dipenderà da fattori del paziente, come profilo di flusso inspiratorio. Farmacologia Clinica Meccanismo d'azione Salmeterolo è una lunga durata d'azione beta 2 agonisti adrenergici. Studi in vitro ed in vivo studi farmacologici dimostrano che salmeterolo è selettiva per i beta 2 - adrenoceptors rispetto isoproterenolo, che ha attività agonista approssimativamente uguale a beta 1 - e beta 2 - adrenoceptors. Studi in vitro dimostrano salmeterolo per essere almeno 50 volte più selettivo per la beta 2 - adrenoceptors di salbutamolo. Anche se i beta 2 - adrenoceptors sono i recettori adrenergici predominanti nella muscolatura liscia bronchiale e beta 1 - adrenoceptors sono i recettori predominanti nel cuore, ci sono anche i beta 2 - adrenoceptors nel cuore umano che comprende 10 a 50 del totale dei beta-adrenergici. La precisa funzione di questi recettori non è stata stabilita, ma si sollevano la possibilità che anche altamente selettivo beta 2 agonisti possono avere effetti cardiaci. Gli effetti farmacologici di farmaci beta-2 adrenergico agonisti, inclusi salmeterolo, sono almeno in parte attribuibile alla stimolazione della ciclasi intracellulare, l'enzima che catalizza la conversione di adenosina trifosfato (ATP) per monofosfato ciclico-3,5-adenosina (ciclico AMP). L'aumento dei livelli di AMP ciclico causano rilassamento della muscolatura liscia bronchiale e inibizione del rilascio di mediatori di ipersensibilità immediata da cellule, in particolare dai mastociti. In vitro dimostrano che salmeterolo è un potente e duraturo inibitore del rilascio di mediatori dei mastociti, come l'istamina, leucotrieni e prostaglandina D 2. dal polmone umano. Salmeterolo inibisce l'istamina indotta da proteine ​​stravaso plasma e inibisce l'accumulo di eosinofili fattore-indotta di attivazione delle piastrine nei polmoni delle cavie quando somministrato per via inalatoria. Negli esseri umani, dosi singole di salmeterolo somministrazione per inalazione di aerosol attenuano allergene-indotta iper-reattività bronchiale. Farmacocinetica Salmeterolo xinafoato, un sale ionico, dissocia in soluzione in modo che il salmeterolo e l'acido 1-idrossi-2-naftoico (xinafoato) frazioni vengono assorbiti, distribuiti, metabolizzati, ed eliminato in modo indipendente. Salmeterolo agisce localmente nel polmone e pertanto i livelli plasmatici non prevedono effetto terapeutico. Assorbimento A causa della piccola dose terapeutica, i livelli sistemici di salmeterolo sono bassi o non rilevabili dopo l'inalazione di dosi raccomandate (50 mcg di polvere per inalazione salmeterolo due volte al giorno). Dopo la somministrazione cronica di una dose inalata di 50 mcg di salmeterolo polvere per inalazione due volte al giorno, salmeterolo è stato rilevato nel plasma entro 5 a 45 minuti in 7 pazienti con concentrazioni asma plasma erano molto bassi, con picchi di concentrazione medie di 167 pg / ml a 20 minuti e nessun accumulo di dosi ripetute. Distribuzione La percentuale di salmeterolo legata alle proteine ​​plasmatiche umane medie 96 in vitro entro un intervallo di concentrazione da 8 a 7.722 ng di base di salmeterolo per millilitro, le concentrazioni di molto superiori a quelli ottenuti dopo dosi terapeutiche di salmeterolo. Base Metabolismo Salmeterolo è ampiamente metabolizzato per idrossilazione, con successiva eliminazione prevalentemente nelle feci. Nessuna quantità significativa di base di salmeterolo invariato è stato rilevato nelle urine o le feci. Uno studio in vitro utilizzando microsomi epatici umani hanno mostrato che il salmeterolo è ampiamente metabolizzato a - hydroxysalmeterol (ossidazione alifatici) dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, in sostanza, del tutto inibito la formazione di - hydroxysalmeterol in vitro. Eliminazione In 2 soggetti sani che hanno ricevuto 1 mg di salmeterolo radiomarcato (come salmeterolo xinafoato) per via orale, di circa 25 e 60 del salmeterolo radioattivo è stato eliminato nelle urine e nelle feci, rispettivamente, per un periodo di 7 giorni. L'eliminazione emivita terminale è stata di circa 5,5 ore (solo 1 volontario). La porzione xinafoato ha attività farmacologica apparente. La frazione xinafoato è altamente legato alle proteine ​​(99) e ha una lunga emivita di eliminazione di 11 giorni. Popolazioni speciali La farmacocinetica di salmeterolo di base non è stato studiato nei pazienti anziani, né in pazienti con insufficienza epatica o renale. Dal momento che il salmeterolo è prevalentemente eliminato attraverso il metabolismo epatico, disfunzione epatica può portare ad accumulo di salmeterolo nel plasma. Pertanto, i pazienti con malattia epatica devono essere attentamente monitorati. Interazioni con altri farmaci Salmeterolo è un substrato del CYP3A4. Gli inibitori del citocromo P450 3A4 Ketoconazolo in un incrocio studio di interazione farmacologica controllato con placebo in 20 uomini e donne sani, la somministrazione concomitante di salmeterolo (50 mcg due volte al giorno) e il ketoconazolo forte inibitore del CYP3A4 (400 mg una volta al giorno) per 7 giorni ha comportato un significativo aumento dell'esposizione salmeterolo plasma come determinato da un aumento di 16 volte della AUC (rapporto con e senza ketoconazolo 15,76 90 CI: 10.66, 23.31) dovuta principalmente alla maggiore biodisponibilità della porzione ingestione della dose. Le concentrazioni plasmatiche di picco salmeterolo sono stati aumentati di 1,4 volte (90 CI: 1.23, 1.68). Tre (3) su 20 soggetti (15) sono stati ritirati dal salmeterolo e ketoconazolo co-somministrazione a causa di effetti sistemici beta-agonistmediated (2 con prolungamento dell'intervallo QTc e 1 con palpitazioni e tachicardia sinusale). La somministrazione concomitante di salmeterolo e ketoconazolo non ha determinato un effetto clinicamente significativo sulla frequenza cardiaca media, significa potassio nel sangue, o dire di glucosio nel sangue. Anche se non vi è stato alcun effetto statistico sulla media QTc, la somministrazione concomitante di salmeterolo e ketoconazolo è stato associato ad un aumento più frequenti di durata QTc rispetto a salmeterolo e la somministrazione del placebo. A causa del potenziale aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari, l'uso concomitante di salmeterolo con forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, saquinavir, telitromicina) non è raccomandato. Eritromicina In uno studio a dosi ripetute in 13 soggetti sani, la somministrazione concomitante di eritromicina (un inibitore moderato del CYP3A4) e salmeterolo per inalazione di aerosol determinato un 40 incremento di salmeterolo C max allo stato stazionario (rapporto con e senza eritromicina 1.4 90 CI: 0.96, 2.03 p 0,12), un / min aumento del 3,6-beat della frequenza cardiaca (95 CI: 0,19, 7,03 pp 0,34), e nessun cambiamento di potassio plasmatico. Farmacodinamica inalatoria salmeterolo, come altri farmaci agonisti beta-adrenergici, può in alcuni pazienti produrre effetti e gli effetti sulla glicemia e / o potassio sierico cardiovascolari dose-correlati (vedi PRECAUZIONI: Generale). Gli effetti cardiovascolari (frequenza cardiaca, pressione arteriosa) associati a salmeterolo per inalazione di aerosol si verificano con frequenza simile, e sono di tipo e la gravità simili, come quelli in seguito a somministrazione di salbutamolo. Gli effetti di crescenti dosi di salmeterolo e dosi per via inalatoria standard di salbutamolo sono stati studiati nei volontari e nei pazienti con asma. dosi salmeterolo fino a 84 mcg somministrato come l'inalazione di aerosol portato ad aumenti dei tassi di cuore di 3 a 16 battiti / min, più o meno come salbutamolo somministrato alla dose di 180 mcg per inalazione di aerosol (da 4 a 10 battiti / min). Adolescenti e adulti pazienti trattati con dosi da 50 mcg di polvere per inalazione salmeterolo (N 60) sono stati sottoposti monitoraggio elettrocardiografico continuo durante due periodi di 12 ore dopo la prima dose e dopo 1 mese di terapia, e clinicamente significative sono state osservate aritmie. Inoltre, i pazienti pediatrici trattati con dosi da 50 mcg di polvere per inalazione salmeterolo (N 67) sono stati sottoposti monitoraggio elettrocardiografico continuo durante due periodi di 12 ore dopo la prima dose e dopo 3 mesi di terapia, e clinicamente significative sono state osservate aritmie. In 24 settimane studi clinici in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), l'incidenza di anormalità clinicamente significative sugli elettrocardiogrammi predose (ECG) alle settimane 12 e 24 in pazienti che hanno ricevuto salmeterolo 50 mcg non è stato diverso rispetto al placebo. è stato osservato alcun effetto del trattamento con salmeterolo 50 mcg sulla frequenza cardiaca e la pressione sanguigna sistolica e diastolica in un sottogruppo di pazienti con BPCO sottoposti seriali misurazioni dei segni vitali di 12 ore dopo la prima dose (N 91) e dopo 12 settimane di terapia ( N 74). modifiche mediana dai valori iniziali della frequenza cardiaca e la pressione arteriosa sistolica e diastolica sono risultati simili per i pazienti trattati o salmeterolo o placebo (vedi REAZIONI AVVERSE). Gli studi condotti su animali da laboratorio (maialino, roditori e cani) hanno dimostrato l'insorgenza di aritmie cardiache e morte improvvisa (con evidenza istologica di necrosi miocardica) quando i beta-agonisti e metilxantine vengono somministrati contemporaneamente. Il significato clinico di questi risultati non è nota. PROVE CLINICHE asma Durante la giornata trattamento iniziale in numerosi studi clinici a dosi multiple con Serevent DISKUS in pazienti con asma, il tempo mediano di insorgenza di broncodilatazione clinicamente significativo (15 miglioramento del FEV 1) variava da 30 a 48 minuti dopo un 50-mcg dose. Un'ora dopo una singola dose di 50 mcg di Serevent DISKUS, la maggioranza dei pazienti had15 miglioramento FEV 1. miglioramento massima in FEV1 generalmente verificato entro 180 minuti, e il miglioramento clinicamente significativo continuata per 12 ore nella maggior parte dei pazienti. In 2 studi randomizzati, in doppio cieco, Serevent DISKUS è stato confrontato con salbutamolo per inalazione di aerosol e placebo in pazienti adolescenti e adulti con asma lieve-moderata (protocollo definito da 50 a 80 predetto FEV 1. effettiva media di 67,7 al basale), compresi i pazienti che hanno fatto e che non hanno ricevuto corticosteroidi per via inalatoria concorrenti. L'efficacia di Serevent DISKUS è stata dimostrata nel periodo di 12 settimane senza cambiamento in efficacia nel questo periodo di tempo (vedere Figura 1). Non ci sono state differenze al genere o legate all'età di sicurezza o efficacia. Nessuno sviluppo di tachifilassi per effetto broncodilatatore è stato notato in questi studi. FEV 1 misure (variazione media dal basale) provenienti da questi due studi di 12 settimane sono mostrati in figura 1 sia per il primo e l'ultimo giorno di trattamento. Primo trattamento Giorno Giorno Trattamento Ultimo (Settimana 12) Figura 1. Serial 12 ore FEV1 Da due di 12 settimane studi clinici in pazienti con asma La tabella 1 mostra gli effetti del trattamento visto durante il trattamento giornaliero con Serevent DISKUS per 12 settimane in adolescenti e adulti pazienti con asma lieve-moderata. Tabella 1. Misure di efficacia al giorno in due di 12 settimane studi clinici (dati combinati) statisticamente superiore al placebo e salbutamolo (p0.001). Manutenzione di efficacia per periodi fino a 1 anno è stata documentata. Serevent Diskus e Serevent (Salmeterolo xinafoato) L'inalazione di aerosol sono stati confrontati con placebo in 2 ulteriori studi clinici in doppio cieco, randomizzati in pazienti adolescenti e adulti con asma lieve-moderata. Serevent DISKUS 50 mcg e Serevent inalazione Aerosol 42 mcg, entrambi somministrati due volte al giorno, ha prodotto miglioramenti significativi della funzionalità polmonare rispetto al placebo nel periodo di 12 settimane. Mentre non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i trattamenti attivi per una qualsiasi delle valutazioni di efficacia o valutazioni di sicurezza effettuate, ci sono state alcune misure di efficacia su cui l'inalatore predosato sembravano fornire risultati migliori. Risultati simili sono stati osservati in 2 studi randomizzati, a dose singola, i confronti incrociati di Serevent Diskus e Serevent inalazione di aerosol per la prevenzione di broncospasmo indotto da esercizio fisico (BEI). Pertanto, mentre Serevent DISKUS era paragonabile a Serevent inalazione di aerosol negli studi clinici in pazienti lieve-moderata con asma, non dovrebbe presumere che produrranno risultati clinicamente equivalenti in tutti i pazienti. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato studio (N 449), 50 mcg di Serevent DISKUS è stato somministrato due volte al giorno per i pazienti pediatrici con asma che ha fatto e che non hanno ricevuto corticosteroidi per via inalatoria concorrenti. L'efficacia di polvere di salmeterolo per inalazione è stato dimostrato nel corso del periodo di trattamento di 12 settimane rispetto al picco di flusso periodico di serie espiratorio (PEF) (36 a 39 dopo la dose aumento dal basale) e FEV 1 (32-33 dopo la dose aumento dal basale). Salmeterolo è stato efficace nel sottogruppo demografico analisi (sesso ed età) ed è stata efficace quando co-somministrato con altri farmaci per l'asma per via inalatoria, come broncodilatatori a breve durata d'azione e corticosteroidi per via inalatoria. Un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (N 207) con 50 mcg di polvere di salmeterolo per inalazione tramite un dispositivo alternativo sostenuto i risultati della prova con il DISKUS. Effetti in pazienti con asma in concomitanti corticosteroidi per via inalatoria in 4 studi clinici in pazienti adulti e adolescenti con asma (N 1.922), è stato valutato l'effetto dell'aggiunta di salmeterolo per inalazione terapia con corticosteroidi. Gli studi utilizzati nella formulazione di inalazione di aerosol di salmeterolo xinafoato per un periodo di trattamento di 6 mesi. Essi hanno confrontato l'aggiunta di una terapia salmeterolo ad un aumento (almeno raddoppio) della dose corticosteroide inalatorio. Due studi randomizzati, in doppio cieco, controllato a gruppi paralleli clinici (N 997) arruolati pazienti (età da 18 a 82 anni) con asma persistente che sono stati precedentemente mantenuto, ma non adeguatamente controllati sulla terapia con corticosteroidi per via inalatoria. Durante il periodo di run-in di 2 settimane, tutti i pazienti sono stati passati a beclometasone dipropionato 168 mcg due volte al giorno. I pazienti ancora non adeguatamente controllati sono stati randomizzati a l'aggiunta di Serevent L'inalazione di aerosol 42 mcg due volte al giorno o un aumento di beclometasone dipropionato a 336 mcg due volte al giorno. Rispetto alla dose raddoppiata del beclometasone dipropionato, l'aggiunta di Serevent L'inalazione di aerosol provocato statisticamente superiore nel migliorare i sintomi in funzione e asma polmonare, e statisticamente significativamente maggiore riduzione dell'uso salbutamolo supplementare. La percentuale di pazienti che hanno esacerbazioni asmatiche nel complesso non era differente tra i due gruppi (cioè 16.2 nel gruppo trattato con Serevent L'inalazione di aerosol contro 17,9 nel beclometasone dipropionato gruppo alto-dose). Due, in doppio cieco, studi randomizzati a gruppi paralleli clinici (N 925) arruolati pazienti (età da 12 a 78 anni) con asma persistente che sono stati precedentemente mantenuto, ma non adeguatamente controllati con la terapia preventiva. Durante il periodo di run-in da 2 a 4 settimane, tutti i pazienti sono stati passati a fluticasone propionato 88 mcg due volte al giorno. I pazienti ancora non adeguatamente controllati sono stati randomizzati a l'aggiunta di Serevent L'inalazione di aerosol 42 mcg due volte al giorno o un aumento di fluticasone propionato 220 mcg due volte al giorno. Rispetto al maggiore (2,5 volte) dose di fluticasone propionato, l'aggiunta di Serevent L'inalazione di aerosol provocato statisticamente superiore nel migliorare i sintomi in funzione e asma polmonare, e statisticamente superiore riduzioni uso salbutamolo supplementare. Meno pazienti trattati con Serevent L'inalazione di aerosol esacerbazioni asmatiche esperienza di coloro che ricevono la dose più alta di fluticasone propionato (8.8 contro 13.8). Indotta da esercizio fisico broncospasmo in 2 randomizzato, a dose singola, studi crossover negli adolescenti e adulti con BEI (N 53), 50 mcg di Serevent DISKUS impedito BEI quando somministrato 30 minuti prima di esercitare. Per molti pazienti, questo effetto protettivo contro la BEI era ancora evidente fino a 8,5 ore dopo una singola dose. Tabella 2. Risultati di 2 studi broncospasmo indotto da esercizio fisico negli adolescenti e adulti in 2 studi randomizzati in bambini da 4 a 11 anni con asma e BEI (N 50), una singola dose da 50 mcg di Serevent DISKUS impedito BEI quando dosato 30 minuti prima di esercitare, con una protezione duratura fino a 11,5 ore di ripetizione del test dopo questa dose singola in molti pazienti. Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial Il Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco che ha arruolato lunga durata d'azione beta 2 - agonistnaive pazienti con asma (età media di 39 anni, 71 caucasico, 18 africani americana, 8 ispanica) per valutare la sicurezza del salmeterolo (Serevent inalazione di aerosol) 42 mcg due volte al giorno più di 28 settimane rispetto al placebo quando aggiunto a usuale terapia dell'asma. Un'analisi ad interim pianificata è stata condotta quando circa la metà del numero previsto di pazienti erano stati arruolati (N 26.355), che ha portato alla cessazione anticipata dello studio. I risultati dell'analisi ad interim ha mostrato che i pazienti trattati con Salmeterolo erano ad aumentato rischio di eventi fatali d'asma (vedi Tabella 3 e Figura 2). Nella popolazione totale, un più alto tasso di morte per asma si è verificata nei pazienti trattati con Salmeterolo rispetto a quelli trattati con placebo (0,10 vs 0,02 rischio relativo 4.37 95 CI 1.25, 15.34). sottopopolazione post-hoc analisi sono state eseguite. In caucasici, morte per asma si è verificato a un tasso più elevato nei pazienti trattati con Salmeterolo rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,07 vs 0,01 rischio relativo 5,82 95 CI 0.70, 48.37). In africano americani anche, morte per asma si è verificato ad un tasso superiore nei pazienti trattati con Salmeterolo rispetto a quelli trattati con placebo (0,31 vs 0,04 rischio relativo 7.26 95 CI 0.89, 58.94). Anche se i relativi rischi di morte per asma sono risultati simili nei caucasici e afro-americani, la stima delle morti in eccesso nei pazienti trattati con Salmeterolo è stato maggiore negli afro-americani, perché c'era un tasso complessivo più elevato di morte per asma nei pazienti afro-americani (vedi Tabella 3). I dati dello studio SMART non sono adeguati per determinare se l'uso concomitante di corticosteroidi per via inalatoria o altra terapia dell'asma-controllore modifica il rischio di morte per asma. Tabella 3: decessi per asma-correlate nel 28-Week Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) Vita-table di 28 settimane stima, regolato in base ai pazienti lunghezze effettive di esposizione al trattamento di studio per tenere conto di ritiro anticipato dei pazienti da lo studio. Il rischio relativo è il rapporto tra il tasso di morte per asma nel gruppo salmeterolo e il tasso nel gruppo placebo. Il rischio relativo indica quante altre volte probabilmente un morte per asma si è verificato nel gruppo salmeterolo rispetto al gruppo placebo in un periodo di trattamento di 28 settimane. Stima del numero di ulteriori morti legate all'asma nei pazienti trattati con Salmeterolo in SMART, assumendo 10.000 pazienti hanno ricevuto salmeterolo per un periodo di trattamento di 28 settimane. Stima calcolata come differenza tra i gruppi di salmeterolo e placebo nei tassi di morte per asma moltiplicato per 10.000. Il totale della popolazione comprende le seguenti origini etniche indicate sul modulo di case report: caucasico, African American, ispanici, asiatici, e altri. Inoltre, il totale della popolazione comprende quei pazienti la cui origine etnica non è stata riportata. I risultati per sottopopolazioni americani caucasici e africani sono indicate sopra. Non sono morti asma-correlati si è verificato nel Ispanica (salmeterolo n 996, placebo n 999), Asia (salmeterolo n 173, placebo n 149), o altro (salmeterolo n 230, placebo n 224) sottopopolazioni. Una morte per asma si è verificato nel gruppo placebo nella sottopopolazione la cui origine etnica non è stata riportata (salmeterolo n 130, placebo n 127). Figura 2. incidenza cumulativa di decessi per asma-correlate nel 28-Week Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART), da Durata del trattamento malattia polmonare ostruttiva cronica in 2 studi clinici che hanno valutato il trattamento due volte al giorno con Serevent DISKUS 50 mcg (N 336) rispetto al placebo (N 366) in pazienti con bronchite cronica con limitazione del flusso aereo, con o senza enfisema, miglioramenti nella endpoint di funzionalità polmonare sono risultati maggiori salmeterolo 50 mcg rispetto al placebo. Il trattamento con Serevent DISKUS non ha portato a miglioramenti significativi in ​​endpoint secondari che valutano i sintomi della BPCO in entrambi i trial clinico. Entrambi gli studi sono stati randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli studi durata di 24 settimane ed erano identici nel design, i criteri di ammissione dei pazienti, e la condotta generale. La figura 3 mostra il sistema integrato di 2 ore dopo la dose FEV 1 risultati dalla sperimentazione clinica 2. La variazione percentuale del FEV1 si riferisce al cambiamento dal basale, definito come il valore pre-dose sul giorno di trattamento 1. Per tenere conto di ritiri dei pazienti durante lo studio, sono forniti i dati degli endpoint (ultimo FEV valutabili 1). I pazienti trattati con Serevent DISKUS 50 mcg era significativamente maggiore miglioramenti in 2 ore dopo la dose FEV1 all'endpoint (216 ml, 20) rispetto al placebo (43 mL, 5). Il miglioramento è stato apparente sul primo giorno di trattamento e mantenuto durante le 24 settimane di trattamento. Figura 3. percentuale media variazione rispetto al basale del FEV 1 dopo la dose integrata dei dati da 2 studi di pazienti con bronchite cronica e del flusso d'aria Limitazione insorgenza d'azione e durata dell'effetto L'inizio di azione e la durata dell'effetto di Serevent DISKUS sono state valutate in un sottogruppo di pazienti (n 87) a partire dal 1 delle prove cliniche 2 di cui sopra. Dopo la prima dose da 50 mcg, miglioramento significativo della funzione polmonare (FEV1 medio incremento del 12 o superiore e almeno 200 ml) si è verificato a 2 ore. Il tempo medio di picco effetto broncodilatatore era 4,75 ore. Come visto nella figura 4, la prova di broncodilatazione è stata osservata durante il periodo di 12 ore. Figura 4 mostra anche che l'effetto broncodilatatore dopo 12 settimane di trattamento era simile a quella osservata dopo la prima dose. Il tempo medio di picco effetto broncodilatatore dopo 12 settimane di trattamento era 3.27 ore. Figura 4. FEV 12 ore seriale 1 sul primo giorno e alla settimana 12 di trattamento e di USO INDICAZIONI asma Serevent Diskus Generico è indicato per il lungo termine, due volte al giorno (mattina e sera) l'amministrazione nel trattamento dell'asma e nella manutenzione prevenzione del broncospasmo in pazienti con 4 anni di età e anziani con malattia reversibile ostruttive, inclusi i pazienti con sintomi di asma notturno. Long-acting beta 2 agonisti adrenergici, come Salmeterolo, l'ingrediente attivo in Serevent DISKUS, può aumentare il rischio di morte per asma (vedi AVVERTENZE). Pertanto, quando si trattano pazienti con asma, Serevent DISKUS deve essere utilizzato solo come terapia aggiuntiva per i pazienti non adeguatamente controllati con altri farmaci per l'asma-Controller (ad esempio basso e medio dosaggio corticosteroidi per via inalatoria) o la cui gravità della malattia giustifica chiaramente l'inizio del trattamento con 2 terapie di mantenimento, tra cui Serevent DISKUS. Non è indicato per i pazienti in cui l'asma può essere gestito da un uso occasionale di via inalatoria, short-acting beta2-agonisti o per i pazienti in cui l'asma può essere gestito con successo da corticosteroidi per via inalatoria o altri farmaci di fondo insieme con l'uso occasionale di inalazione, breve durata d'azione beta2-agonisti. Serevent Diskus Generico è anche indicato per la prevenzione di broncospasmo indotto da esercizio fisico nei pazienti 4 anni di età e anziani. Cronica Ostruttiva Serevent Diskus Generico è indicato per il lungo termine, due volte al giorno (mattina e sera) l'amministrazione nel trattamento di mantenimento di broncospasmo associati con BPCO (tra cui l'enfisema e la bronchite cronica). CONTROINDICAZIONI Serevent DISKUS è controindicato nei pazienti con una storia di ipersensibilità al salmeterolo o qualsiasi altro componente del prodotto di droga (vedi descrizione e avverse Le reazioni: Osservato durante la pratica clinica: Non-Site Specific). AVVERTENZE lunga durata d'azione beta 2 agonisti adrenergici, come Salmeterolo, il principio attivo di Serevent DISKUS, possono aumentare il rischio di morte per asma. Pertanto, quando si trattano pazienti con asma, Serevent DISKUS deve essere utilizzato solo come terapia aggiuntiva per i pazienti non adeguatamente controllati con altri farmaci per l'asma-Controller (ad esempio basso e medio dosaggio corticosteroidi per via inalatoria) o la cui gravità della malattia giustifica chiaramente l'inizio del trattamento con 2 terapie di mantenimento, tra cui Serevent DISKUS. Un grande 28 settimane, studio statunitense controllato con placebo a confronto la sicurezza del Salmeterolo (Serevent inalazione Aerosol) con il placebo, ogni aggiunto alla consueta terapia dell'asma, ha mostrato un aumento dei decessi legate all'asma nei pazienti trattati con Salmeterolo (vedi studi clinici: Asma: Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial). Dati i meccanismi analoghi di base dell'azione di beta 2 agonisti, è possibile che i risultati osservati nello studio SMART rappresentano un effetto di classe. Uno studio clinico di 16 settimane eseguito nel Regno Unito, lo studio Salmeterol Nationwide Surveillance (SNS), ha mostrato risultati simili allo studio SMART. Nello studio SNS, il tasso di morte per asma è stata numericamente, anche se non statisticamente significativo, maggiore nei pazienti con asma trattati con salmeterolo (42 mcg due volte al giorno) rispetto a quelli trattati con salbutamolo (180 mcg 4 volte al giorno) aggiunti al solito l'asma terapia. La SNS e gli studi SMART arruolati pazienti con asma. Non sono stati condotti studi che erano sufficienti per determinare se il tasso di morte nei pazienti con BPCO è aumentata di lunga durata d'azione beta 2 agonisti adrenergici. E 'importante guardare per i segni di peggioramento dell'asma. come la crescente utilizzo di inalazione, breve durata d'azione beta2-agonisti o una significativa diminuzione della PEF o funzione polmonare. Questi risultati richiedono immediata valutazione. I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente un medico dovrebbe peggiorare la loro condizione. Serevent DISKUS non deve essere usato per trattare i sintomi acuti. E 'fondamentale informare i pazienti di questo e di prescrivere un inalatorio, breve durata d'azione agonisti beta 2 per questo scopo e per avvertirli che l'aumento beta inalato 2 agonisti uso è un segnale di deterioramento dell'asma che richiede la consultazione tempestiva con un medico. Serevent DISKUS non deve essere iniziato nei pazienti con un peggioramento significativo o deterioramento acuto di asma, che può essere una minaccia per la vita. Gravi eventi respiratorie acute, inclusi eventi fatali, sono stati riportati sia negli Stati Uniti e in tutto il mondo quando Serevent è stata avviata in questa situazione. Anche se non è possibile da questi rapporti per determinare se Serevent contribuito a questi eventi avversi o semplicemente non è riuscito ad alleviare l'asma deterioramento, l'uso di Serevent DISKUS in questo contesto non è appropriato. Serevent DISKUS non è un sostituto per i corticosteroidi per via inalatoria o per via orale. I corticosteroidi non dovrebbero essere fermati o ridotte quando si inizia Serevent DISKUS. Vedere PRECAUZIONI: Informazioni per i pazienti e la Medication Guide che accompagna il prodotto. Le seguenti avvertenze supplementari circa Serevent DISKUS da notare. 1. DISKUS Serevent non dovrebbe essere usata come trattamento per deterioramento acuto dell'asma. Serevent Diskus Generico è destinato per il trattamento dell'asma manutenzione (vedi INDICAZIONI E USO) e non deve essere introdotta in asma deterioramento acuto, che è una condizione potenzialmente pericolosa per la vita. Non ci sono dati che dimostrino che Serevent DISKUS offre una maggiore efficacia rispetto o efficacia supplementare per via inalatoria, beta breve durata d'azione 2 agonisti in pazienti con peggioramento dell'asma. Gravi eventi respiratorie acute, inclusi eventi fatali, sono stati riportati sia negli Stati Uniti e in tutto il mondo nei pazienti trattati con Serevent. Nella maggior parte dei casi, questi si sono verificati in pazienti con asma grave (ad esempio, i pazienti con una storia di dipendenza da corticosteroidi, la funzione polmonare basso, intubazione, ventilazione meccanica, frequenti ospedalizzazioni, o precedenti esacerbazioni asmatiche acute potenzialmente letali) e / o in alcuni pazienti in quali asma è stato acutamente deteriorando (ad esempio, che non risponde ai farmaci abituali crescente necessità di inalatori, beta breve durata d'azione 2 agonisti crescente necessità di corticosteroidi sistemici significativo aumento dei sintomi recente pronto soccorso visita improvvisa o progressivo deterioramento della funzionalità polmonare). Tuttavia, essi si sono verificati in alcuni pazienti con asma grave meno pure. Non è stato possibile da questi rapporti per determinare se Serevent ha contribuito a questi eventi. Queste informazioni sono destinate per aiutare loro in uso sicuro ed efficace di questo farmaco. Non è una comunicazione di tutti i possibili effetti negativi o destinati. Tenere fuori dalla portata dei bambini. Tutti i diritti riservati. Ci possono essere nuove informazioni. Questo farmaco guida non prende il posto di parlare con il vostro medico circa la sua condizione medica o il trattamento. Conoscere i farmaci che si prendono. Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. Puoi segnalare gli effetti collaterali a FDA al numero 1-800-FDA-1088. Potrebbe essere pericoloso. Tutti i diritti riservati.